Apa itu PPMO, dan bagaimana mereka bisa menghentikan bakteri super?

google mengurangi waktu pencatatan dokter memegang pilPada tahun 1945, di New Mexico, para peneliti dari Proyek Manhattan melakukan peledakan pertama senjata nuklir; itu memandikan gurun dengan cahaya, dan meluruhkan dunia selama beberapa dekade setelahnya. Pada 2016, Southwest melihat pertanda kehancuran lainnya.

Seperti yang dijelaskan dalam laporan Center for Disease Control (CDC) 2017, seorang wanita meninggal di rumah sakit Nevada setelah tertular infeksi dari Enterobacteriaceae (CRE) yang resisten terhadap karbapenem. "Bakteri super" ini resisten terhadap 26 antibiotik yang tersedia di Amerika Serikat.

Meskipun kasus Nevada mungkin menjadi peringatan bagi sebagian orang di Amerika Serikat, selama bertahun-tahun sekarang, para peneliti telah mengamati krisis yang berkembang di seluruh dunia. Pada tahun 2014, Dr. Keiji Fukuda, Asisten Direktur Keamanan Kesehatan di Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), memperingatkan tentang bahaya yang sudah ada, dengan mengatakan “Tanpa tindakan yang mendesak dan terkoordinasi oleh banyak pemangku kepentingan, dunia menuju ke pasca-antibiotik era, di mana infeksi umum dan cedera ringan yang telah dirawat selama beberapa dekade dapat sekali lagi membunuh. "

CDC memperkirakan bahwa ada lebih dari 23.000 kematian di Amerika Serikat setiap tahun karena bakteri yang kebal antibiotik. India - tempat wanita Nevada bepergian ketika dia mengalami cedera fatal - memiliki tingkat resistensi tertinggi terhadap E. Coli di dunia, menurut Pusat Dinamika Penyakit, Ekonomi, dan Kebijakan. Di Cina, resistensi terhadap obat colistin sedang menyebar. Hal ini sangat mengganggu, karena colistin sudah dianggap sebagai pilihan terakhir; itu adalah obat lama yang dapat menyebabkan kerusakan ginjal, dan dokter hanya menariknya dari masa pensiun karena obat-obatan modern semakin lama semakin tidak efektif.

Resistensi antibiotik akan terus menyebar, dan ini merupakan salah satu krisis kesehatan terbesar di zaman kita. Untungnya, ada peneliti yang berupaya menghentikannya.

Solusi genetik

“Bakteri akan mengembangkan resistansi terhadap salah satu antibiotik atau antimikroba jika diberi waktu yang cukup,” kata Dr. Bruce Geller, profesor mikrobiologi di Oregon State University, kepada Digital Trends. "Karena mereka telah memiliki awal 4 miliar tahun dalam evolusi mekanisme untuk beradaptasi dengan lingkungan yang berubah, mereka sangat, sangat pandai dalam mengatasi antimikroba yang mungkin mereka temui."

Selama bertahun-tahun, ahli biologi seperti Geller telah mempermainkan bakteri. Meskipun peneliti dipersenjatai dengan pengetahuan kolektif komunitas ilmiah, bakteri memiliki keluwesan alam yang licik. Untuk setiap alat yang digunakan manusia untuk melawan mereka, bakteri mengembangkan tindakan balasan. Sementara antibiotik adalah revolusi dalam pengobatan, saat kami pertama kali menggunakannya, bakteri mulai membentuk kembali dirinya sendiri.

Geller sedang menjajaki pendekatan unik: daripada mengembangkan cara lain untuk membunuh bakteri - yang pada akhirnya akan menjadi resisten - mengapa tidak membuatnya rentan terhadap antibiotik yang sudah ada lagi?

Untuk tujuan ini, senjata pilihan Geller adalah molekul sintetis yang disebut oligomer fosforodiamidat morfolino terkonjugasi peptida - disingkat PPMO. Seperti yang bisa Anda tebak dari nama yang sangat panjang, PPMO cukup kompleks; untuk memahami cara kerjanya, pertama-tama Anda perlu memahami cara kerja antibiotik, dan cara bakteri belajar melawannya.

Bagaimana bakteri dan antibiotik berfungsi

Bakteri adalah organisme mikroskopis bersel tunggal yang datang dalam berbagai bentuk. Seperti organisme bersel tunggal lainnya, sel bakteri memiliki dinding sel yang mengelilinginya; pada bakteri khususnya, dinding ini mengandung zat yang disebut peptidoglikan, dan ini penting untuk penggunaan antibiotik.

Antibiotik dirancang untuk menghancurkan mikroorganisme seperti bakteri. Agar antibiotik bekerja secara efektif, ia harus membunuh sel bakteri tanpa merusak sel manusia, jadi ahli biologi merekayasa antibiotik untuk menargetkan aspek unik pada sel bakteri. Misalnya, penisilin mencegah peptidoglikan dalam sel bakteri agar tidak saling berhubungan, membuat dinding sel lemah dan rentan runtuh. Kelas antibiotik lain - sulfonamid - menghambat kemampuan sel untuk menghasilkan asam folat. Ini bagus untuk sel manusia, yang dapat menyerap asam folat dari sumber luar, tetapi itu berarti kematian bagi sel bakteri, yang harus memproduksi asam folat sendiri. Antibiotik jenis ketiga, tetrasiklin, menghambat sintesis protein dalam sel tetapi tidak terakumulasi dalam sel manusia yang cukup untuk merusaknya.

Betapapun inventifnya antibiotik, bakteri selalu beradaptasi. Beberapa menggunakan struktur protein yang disebut "pompa limbah" untuk mendorong antibiotik keluar dari sel mereka. Orang lain dapat mengatur ulang dirinya sendiri, secara efektif menyembunyikan bagian sel yang rentan terhadap antibiotik. Yang lain lagi menghasilkan enzim - seperti target Geller, metalo-beta-laktamase New Delhi (NDM-1) - yang dapat menetralkan antibiotik.

Usus manusia sendiri menampung lebih banyak bakteri daripada jumlah sel dalam tubuh manusia.

Seolah-olah sifat lincah bakteri tidak cukup menakutkan, peneliti harus melawan fakta bahwa bakteri juga memiliki kaki tangan berguna, jika tanpa disadari,: kita. Perlawanan berkembang dan menyebar melalui proses evolusi yang alami, tetapi perilaku manusia memberikan dorongan yang membantu.

Bagaimana resistensi berkembang? Beberapa sel bakteri mengembangkan mutasi acak yang menghasilkan mekanisme resistensi ini. Ketika antibiotik membunuh populasi bakteri, sel resisten dibiarkan hidup, mampu bereproduksi. Lebih buruk lagi, bakteri yang tidak resisten dapat memperoleh resistensi dari sel yang memilikinya, menerima salinan gen yang menyediakan mekanisme resistensi.

Proses ini sepenuhnya alami - bakteri pasti akan mengembangkan resistansi terhadap antibiotik yang digunakan untuk melawannya - tetapi bergerak lebih cepat karena perilaku manusia. Tren pertama yang mempercepat penyebaran resistensi adalah bahwa masyarakat menggunakan terlalu banyak antibiotik. Sebuah laporan oleh CDC memperkirakan bahwa setidaknya 30 persen resep antibiotik di AS tidak diperlukan; banyak dari resep ini diberikan kepada pasien yang menderita infeksi virus, di mana antibiotik sama sekali tidak berguna!

Terlepas dari obsesi kami terhadap kebersihan, manusia berjalan di peternakan bakteri. Usus manusia sendiri menampung lebih banyak bakteri daripada jumlah sel dalam tubuh manusia. Saat pasien meminum antibiotik, bakteri di ususnya bisa menjadi resisten, yang kemudian bisa menyebar ke orang lain.

Manusia bukanlah satu-satunya makhluk yang mengonsumsi antibiotik dalam jumlah berlebihan; bahkan hewan ternak telah berkontribusi pada masalah tersebut. Selama bertahun-tahun, para petani telah memberikan antibiotik pada hewan pakan seperti sapi, ayam, dan babi. Hal ini tidak hanya menjaga kesehatan ternak (hewan yang sakit buruk untuk bisnis) tetapi penggunaan antibiotik juga telah terbukti meningkatkan pertumbuhan hewan-hewan ini. Kabar baik bagi para petani, tetapi buruk bagi siapa pun yang mengkhawatirkan munculnya bakteri super. Administrasi Makanan dan Obat-obatan telah mencoba untuk membatasi penggunaan antibiotik pada hewan ternak, menghentikan promosi pertumbuhan.

Dunia PPMO yang indah

Mengubah perilaku masyarakat seringkali merupakan proses yang lambat dan sulit. CDC berharap dapat mengurangi resep antibiotik hingga 15 persen selama beberapa tahun ke depan, sebuah tujuan yang ambisius mengingat seberapa sering pasien meminta resep untuk penyakit mereka. Berkat karya peneliti seperti Geller, perang melawan bakteri dapat berubah tanpa reformasi besar-besaran.

Megaweapon Geller adalah PPMO yang dirancang untuk menetralkan mekanisme resistensi pada bakteri, membuat mereka rentan terhadap antibiotik. “Molekul ini dapat memulihkan kepekaan terhadap antibiotik standar yang telah disetujui pada bakteri yang sekarang kebal terhadap antibiotik tersebut,” kata Geller, yang menghilangkan kebutuhan untuk menginvestasikan waktu dan uang untuk mengembangkan antibiotik baru. Lalu bagaimana cara kerja PPMO ini?

PPMO adalah jenis molekul sintetis yang meniru DNA dan dapat mengikat asam ribonukleat (RNA) sel. RNA mengambil informasi yang disimpan dalam DNA sel, menerjemahkannya menjadi protein yang menjalankan berbagai fungsi sel itu.

Bayangkan sebuah gen sebagai instruksi, ditulis dalam surat. Biasanya, RNA menerima surat ini dan menjalankan instruksinya, menciptakan protein yang sesuai. PPMO malah mencegat huruf di sepanjang jalan, menggantinya dengan yang memerintahkan RNA untuk tidak melakukan apa-apa. Jadi tim Geller dapat membuat PPMO yang mengikat gen yang menghasilkan NDM-1 - enzim yang menetralkan antibiotik - dan membungkamnya. Tiba-tiba, bakteri tersebut tidak memiliki mekanisme pertahanan.

“Kebanyakan antibiotik standar tidak menargetkan gen atau ekspresi gen, mereka terikat pada struktur seluler seperti ribosom atau membran,” jelas Geller. “Pendekatan kami adalah menargetkan gen itu sendiri, atau lebih khusus lagi, menargetkan RNA pembawa pesan yang dibuat dari gen. Molekul kami mengikat RNA pembawa pesan tertentu, dan itu mencegah penerjemahannya menjadi protein. "

Meskipun PPMO adalah sintetis, mereka tidak disulap dari "bumi, angin, dan api", seperti yang dikatakan Geller. Prosesnya dimulai, seperti halnya malam yang menyenangkan, dengan ragi pembuat bir. Ahli kimia mengambil ragi dari tong fermentasi dan mengekstrak DNA-nya.

Tim Geller dapat membuat PPMO yang mengikat gen yang menghasilkan NDM-1 - enzim yang menetralkan antibiotik - dan membungkamnya.

Ahli kimia kemudian memecah DNA, mengekstraksi beberapa bagian yang lebih berharga, dan menggunakan potongan mereka sebagai bahan penyusun molekul. Meskipun bakteri adalah target molekul, mereka bukan satu-satunya kendala yang dihadapinya. Tubuh manusia, dengan semua pertahanan alaminya, menimbulkan ancaman, sehingga ahli kimia membuat modifikasi pada senyawa yang dihasilkan, melindunginya dari enzim dalam tubuh manusia yang dapat menghancurkannya.

Prosesnya mungkin terdengar memakan waktu, tetapi sebenarnya sangat cepat. “Keindahan sesungguhnya dari teknologi ini,” kata Geller, “adalah bahwa hal itu benar-benar mempersingkat waktu penemuan obat baru. Salah satu langkah yang paling memakan waktu dan melelahkan dalam pengembangan obat adalah penemuan. Saat para ilmuwan keluar dan mencoba menemukan obat baru, perlu waktu bertahun-tahun sebelum mereka menemukan obatnya , sesuatu yang menurut mereka mungkin obat yang baik. " Karena PPMO “benar-benar dapat menargetkan gen apa pun, yang harus kita lakukan hanyalah mengubah urutan oligomer kita; kita bisa membuat obat baru dalam hitungan hari, jika tidak berjam-jam. "

Geller telah mengerjakan penelitiannya sejak 2001, dan hasilnya tidak datang dengan mudah. Dia bekerja dengan bakteri Gram-positif, yang memiliki lapisan peptidoglikan tebal di dinding selnya. Di awal penelitiannya, molekulnya - yang pada saat itu hanya PMO - tidak dapat menembus dinding sel. Bagaimana dia akhirnya bisa menerobos?

Jika Anda seorang panglima perang abad pertengahan yang mencoba memecahkan benteng, Anda menggunakan trebuchet. Geller memilih peptida. Timnya memasang peptida yang menembus membran ke PMO - menciptakan PPMO - yang memungkinkannya menembus dinding sel. Begitu berada di dalam, molekul tersebut mulai bekerja, mengikat RNA dan menghentikannya menerjemahkan gen.

Mungkin aspek yang paling berguna dari PPMO adalah, karena ia membungkam gen daripada langsung membunuh bakteri, kemungkinan kecilnya untuk memicu mekanisme resistensi. Untuk amannya, Geller berpikir dokter harus bermain-main, menggunakan dua antimikroba atau senyawa bersamaan, untuk mengurangi kemungkinan bakteri bertahan dalam pengobatan.

Tidak ada yang sempurna

Terlepas dari kebajikan mereka, PPMO bukannya tanpa kekurangan. Sebagai permulaan, tim Geller telah mengamati bakteri yang menunjukkan resistensi terhadap bagian peptida molekul. Kekuatan dan frekuensi hambatan sangat berbeda berdasarkan peptida yang digunakan.

Di luar tingkat sel, ada kekurangan lainnya. Geller menekankan bahwa mereka bukanlah solusi spektrum luas; Karena PPMO dirancang untuk menargetkan gen tertentu, dokter perlu mengetahui penyakit yang sebenarnya. Dalam kasus di mana pasien menderita penyakit jangka panjang, seperti tuberkulosis, dokter akan tahu persis apa yang harus ditargetkan. Jika dokter tidak yakin apa penyebab penyakitnya, PPMO hampir tidak berguna.

Akhirnya, proyek Geller menghadapi kendala yang sama dengan penelitian medis apa pun: waktu dan uang. Meskipun timnya dapat menghasilkan PPMO dengan cepat, Geller menunjukkan bahwa molekul tersebut akan menjalani proses pengaturan yang sama yang harus dilalui obat apa pun sebelum dapat digunakan pada manusia. “Butuh waktu bertahun-tahun untuk benar-benar menguji senyawa ini dan mengembangkannya agar efektif dan aman, sehingga pada akhirnya dapat diuji pada manusia,” katanya. “Kami masih dalam tahap pengembangan.”

Proses pengujian akan berlangsung selama yang dibutuhkan, tetapi pedang di atas kepala kita semakin menggantung. Perang melawan bakteri super bukanlah hal baru; front kemanusiaan telah beringsut mundur selama bertahun-tahun sekarang, dan musuh merangkak melewati gerbang. Diperlukan semua kecerdikan dunia medis untuk membendung arus, dan tanpa pengambilan keputusan yang bijaksana dari para politisi dan masyarakat luas, bahkan itu mungkin tidak cukup.